Mustafapaşa'nın en önemli ve en görkemli Osmanlı eseri olan yapı, kitabesine göre 1899 yılında Mısırlı Mehmet Şakir Paşa tarafından yaptırılmıştır. Medrese; sonraları konak, askeri birlik ve halı mağazası gibi birçok işlere ev sahipliği yapmıştır. Günümüzde ise Kapadokya Üniversitesi'nin eğitim binası olarak hizmet vererek orjinal eğitim işlevini sürdürmektedir.
İki katlı yapı asimetrik ve açık avlulu plan şemasına sahiptir. Medresenin doğusu ve batısı arasında yüksek bir kot farkı olduğundan yapı kademeli bir şekilde inşa edilmiştir. Doğudan batıya kot düşmekte ve böylece iki katlı bir bölüm oluşmaktadır. Medresenin batı cephesindeki anıtsal portalden açık avluya geçilir. Avlu, kuzey ve doğu cephe boyunca uzanan altı kemerli revakla çevrilidir. Medrese odaları bu revaklı alana açılır.
Medresenin yapıldığı dönemde örneklerine az rastlanan bir ihtişama sahip olan taç kapısı, bölgedeki taş oyma ustalarının bir baş yapıtı olma özelliğindedir. Üzerinde bitkisel kabartma motiflerinin olduğu çift kanatlı ahşap kapının etrafındaki taştan yapılmış ve kademelendirilmiş kemerler, sütunceler ve duvar yüzeyinin tamamı bitkisel ve geometrik kabartmalarla bezenmiştir. Kapının üzerindeki kitabe bile, süsleme programı içerisinde bağımsız bir biçimde ele alınarak bezenmiş ve kurgulanmıştır.
Portaldeki kemerlerden birinin oturduğu, korint tarzda başlıkları olan sütuncelerin estetik olduğu kadar işlevsel de bir yönü vardır. Döner sütunce formundaki bu sütuncelerin dönüyor olması yapının dengesi ve sağlamlığı hakkında bilgi vermektedir.
Plan itibariyle diğer Geç Dönem Osmanlı Medreseleri gibi 16. Yüzyıl medreselerinin plan şemasını izleyen Mehmet Şakir Paşa Medresesi'nin taç kapısının süsleme programı 19. Yüzyılın bezeme özelliklerinden izler taşır. Burada bir taraftan Selçuklu ve Beylikler devrindeki örnekler gibi gösterişli bir bezeme anlayışı, bir taraftanda form açısından onların süsleme özelliklerinden farklı olarak barok ve rokoko etkisi görülür. Yapının genel olarak bezeme programı bu anıtsal taç kapısı dışında sadedir. Binanın ön cephesinde mermere işlenmiş Osmanlı tuğrası, 20 Yüzyıl erken tuğralara büyük benzerlik göstermektedir.